Nature最新研究發現一種能調節Th17/Treg 細胞平衡的小分子化合物

輔助性Th17細胞和調節性T細胞（Treg）均由初始CD4+T細胞分化而來，包括TGF-β、IL-6、IL-21、IL23、IL-2等在內的多種細胞因子參與并調節兩者的分化。Th17細胞能夠分泌促炎癥因子IL-17，在多種炎性疾病的發展過程中扮演重要的角色；Treg細胞則是機體免疫耐受得以維持的重要保證，自身免疫性疾病患者體內的Treg細胞功能往往出現缺失或者數量降低。近年來的研究表明，Th17細胞和Treg細胞在功能上相互制約，兩者之間的比例變化在自身免疫性疾病或炎性疾病的發展及臨床預后方面有決定性作用。

來自加州大學的研究人員發現了一種小分子化合物，氨基氧基乙酸，可以促使Th17細胞分化為誘導型調節性T細胞（iTreg）。進一步研究發現，在已分化的Th17細胞內檢測到高水平的2-羥戊二酸鹽，這主要是由細胞內一種轉氨酶GOT1催化的轉氨基作用的增加導致的。細胞內2-羥戊二酸鹽的積累導致Foxp3基因的超甲基化，從而抑制了Foxp3基因的轉錄，而Foxp3是決定Th17細胞命運的關鍵因素。而利用氨基氧基乙酸可以抑制谷氨酸轉化成α-酮戊二酸，從而阻礙2-羥戊二酸鹽的生成，減少Foxp3基因位點的甲基化，提高Foxp3基因的表達，從而抑制轉錄因子RORγt的作用，促進Th17細胞分化形成iTreg細胞。在小鼠動物實驗中，利用氨基氧基乙酸選擇性抑制GOT1，可以平衡小鼠體內的Th17細胞和iTreg細胞，從而改善自身免疫性腦脊髓炎。

該研究成果證明了調節Th17/Treg細胞平衡對于自身免疫性疾病治療有著重要的意義，開發出靶向谷氨酸鹽依賴的T細胞新陳代謝途徑的治療性藥物，將有望在未來應用于治療由Th17/Treg細胞失衡介導的自身免疫性疾病或炎性疾病。

 

參考文獻：

Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance byan epigenetic mechanism. Nature. 2017 Aug 10;548(7666):228-233. doi: 10.1038/nature23475.Epub 2017 Aug 2.