科學家發現肺癌進展中NK細胞抗腫瘤功能喪失的分子機制

研究亮點

（1）NK細胞可預防腫瘤的發生，但不能控制腫瘤的促進和進展；

（2）FBP1通過破壞NK細胞的糖酵解和細胞活性從而引起NK細胞功能障礙；

（3）抑制FBP1可恢復NK細胞的功能。

 

研究摘要

自然殺傷（Natural killer，NK）細胞是機體抵抗腫瘤的關鍵性效應淋巴細胞，NK細胞的功能異常常導致晚期腫瘤進展。腫瘤的形成包括起始、促進和進展三個階段，但在腫瘤發展的不同階段NK細胞與腫瘤細胞之間的相互關系知之甚少。

本研究證明了針對Kras驅動的肺癌，NK細胞可以阻止腫瘤的啟動，但不能阻止腫瘤促進或進展（圖1）。進一步研究表明，腫瘤促進或進展過程中NK細胞抗腫瘤能力的缺失與其自身的功能障礙密切相關（圖2、圖3）。研究人員對其中的發生機制進行研究后發現，腫瘤發生后，腫瘤微環境中積累大量的TGF-β細胞因子，導致NK細胞中果糖-1,6-二磷酸酶（Fructose 1,6-bisphosphatase，FBP1）蛋白的異常表達，從而抑制NK細胞自身糖酵解代謝（圖4），降低細胞活性，最終導致NK細胞的功能障礙。若抑制NK細胞的FBP1活性，則能夠恢復NK細胞的效應功能、細胞活性和腫瘤殺傷能力。

總的來說，本研究揭示了腫瘤發展過程中機體內NK細胞的動態變化，闡明了NK細胞發生功能障礙的全新機制，未來可通過靶向FBP1提高NK細胞功能來優化基于NK細胞的腫瘤免疫治療。

圖1 NK細胞可以阻止肺癌的啟動，但不能阻止肺癌的促進和進展

圖2 肺癌微環境中NK細胞毒性降低、細胞表型發生改變

圖3 肺癌微環境中NK細胞活性受到損害

圖4 肺癌微環境中NK細胞內FBP1表達上調、糖酵解活動減少

參考文獻：Dysfunction of Natural Killer Cells by FBP1-Induced Inhibition of Glycolysis during Lung Cancer Progression. Cell Metabolism 28, 1–13, August 7, 2018. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.021.